【核准日期】2008年11月04日

【修改日期】2012年06月05日

                     2014年08月04日

匹伐他汀钙片说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名称：匹伐他汀钙片

英文名称：Pitavastatin Calcium Tablets

汉语拼音：Pifatatinggai Pian

【成份】

本品活性成份为匹伐他汀钙，其化学名称为 (+)-双{(3R,5S,6E)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3–喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚酸}单钙盐。

化学结构式：

分子式：C₅₀H₄₆Ca F₂N₂O₈

分子量：880.98

【性状】

本品为白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色或类白色。

【适应症】

高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症。

注意事项：

1、用前必须进行充分检查，确认患有高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症后再考虑使用本品。

2、由于对家族性高胆固醇血症中纯合体没有使用经验，所以在治疗上只有判定为不得不使用的情况，才考虑作为LDL-血液成分部分清除等非药物疗法的辅助治疗而考虑使用本品。

【规格】

（1）1mg    （2）2mg

【用法用量】

通常，成人一日1次，晚饭后口服匹伐他汀钙1～2mg。

按照年龄和治疗反应适当增减剂量，在LDL胆固醇降低不充分的情况下可以增量，每日最大给药量为4mg。

注意事项：

1、肝病患者给药时，初始给药量为每日1mg，最大给药量为每日2mg。（参照【注意事项】中慎重给药、【药代动力学】）

2、由于随着匹伐他汀钙给药量（血药浓度）的增加，会有横纹肌溶解症有关的不良事件发生，因此增量至4mg时，要充分注意CK（CPK）升高、肌红蛋白尿、肌肉痛及无力感等横纹肌溶解症前期症状。（国外临床试验中8mg以上的给药由于横纹肌溶解症及相关不良事件的发生而终止。）

【不良反应】

匹伐他汀钙片在国外（日本）批准上市前进行的临床试验，886例患者中有197例（22.2%）出现了不良反应。自（他）觉症状的不良反应50例（5.6%），主要症状包括腹痛、药疹、倦怠感、麻木、瘙痒等。临床检查值异常有167例（18.8%），主要是γ-GTP升高、CK（CPK）升高、血清ALT（GPT）、血清AST（GOT）升高等。

日本上市后的安全性监测中20002例中有1210例（6.0%）出现了不良反应（第5次安全性定期报告）。

1、严重不良反应

（1）横纹肌溶解症（发生率不明）：可能会出现以肌肉痛、乏力感、CK（CPK）升高、血及尿中的肌球蛋白升高为特征的横纹肌溶解症。伴随横纹肌溶解症的发生，可能会出现急性肾功能衰竭等严重的肾功能障碍，出现这种情况时，应停止给药。

（2）肌病（发生率不明）：可能会出现肌病，所以如出现广泛的肌肉痛、肌肉压痛或明显CK（CPK）升高时须停止给药。

（3）肝功能障碍、黄疸：可能会出现伴随ALT（GPT）、AST（GOT）显著升高的肝功能障碍、黄疸，所以应定期进行肝功能检查，发现异常应停止给药，进行妥善处理。

（4）血小板减少（发生率不明）：可能会出现血小板减少，所以应注意进行血液检查，发现异常应停止给药，进行妥善处理。

2、其他不良反应（日本资料）

注（1）此时应停止给药。

注（2）进行充分的观察、出现异常情况应作停止给药等妥善处理。

注（3）有可能出现横纹肌溶解症的前期症状，所以应充分观察，必要时停止给药。

发生频率根据日本批准时及安全性监测的合计计算出来。

上市后经验：他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道，表现为记忆力丧失、记忆力下降、思维混乱等，多为非严重、可逆性反应，一般停药后即可恢复。

【禁忌】

1、下列患者禁止给药

（1）对本品成分有既往过敏史的患者。

（2）重症肝病患者或胆道闭塞的患者（这些患者服用本药可能导致血药浓度升高，不良反应发生频率增高，并有使肝功能进一步恶化的可能。）。（参照【药代动力学】）

（3）正服用环孢菌素的患者（可能导致血药浓度升高，不良反应发生频率增高。可能发生横纹肌溶解症等严重的不良反应）。（参照【药物相互作用】、【药代动力学】）

（4）孕妇及可能妊娠的妇女和哺乳期妇女。（参照【孕妇及哺乳期妇女用药】）

2、以下患者原则上禁止给药，但如有必要可慎重给药

肾功能相关的临床检查值异常的患者，只限于判断本药与贝特类药物在临床上不得不合并用药的情况（易引起横纹肌溶解症）。（参照【药物相互作用】）

【注意事项】

1、慎重给药（以下患者需慎重给药）

（1）肝病患者或有既往史的患者、酒精中毒者（本药物主要分布和作用于肝脏，有使肝功能进一步恶化的可能。另外，对酒精中毒者，有易出现横纹肌溶解症的报告。）。

（2）肾病患者或有既往史的患者（横纹肌溶解症的报告病例大多是有肾功能障碍的患者，另外发现伴随横纹肌溶解症可以发生急剧的肾功能恶化。）。

（3）正在服用贝特类药物（苯扎贝特等），烟酸的患者（易出现横纹肌溶解症）。（参照【药物相互作用】项）

（4）甲状腺机能低下症患者、遗传性肌疾病（肌营养障碍等）或有家族史患者、药物性肌障碍的既往史患者（有易出现横纹肌溶解症的报告）。

（5）老年患者（参照【老年用药】）。

2、重要的基本注意事项

在使用本药的情况下以下几点要充分注意。

（1）使用本药前，首先采用治疗高脂血症的基本疗法――食物疗法，以及减少如高血压、吸烟等引起缺血性心脏病的危险因素和进一步运动疗法。

（2）从服药开始到12周之间至少要检查肝功能1次，以后定期（如半年1次）检查。

（3）服药过程中要定期检查血中脂质值，如发现对治疗无反应时应停止给药。

3、使用注意事项

交付患者本品时，指导患者将药片从双铝泡罩包装中取出后服用。（有由于误服双铝泡罩包装板，硬角刺入食道粘膜，引起穿孔，并发纵隔炎等严重合并症的报告。）

4、其他注意事项

狗的经口给药试验（3mg/kg/日以上3个月，1mg/kg/日以上12个月）发现有白内障的发生。但其他动物（大鼠、猴子）未见类似情况发生。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1、孕妇或可能妊娠的妇女禁止给药。〔关于妊娠中给药安全性还未得到证实。动物实验（大鼠）的围产期和哺乳期给药试验（1mg/kg以上）中，雌性动物在分娩前后出现死亡。另外在兔的器官形成期给药试验（0.3mg/kg以上）中也发现雌性动物的死亡。给予大鼠大量的其他HMG-CoA还原酶抑制剂时有出现胎儿骨骼畸形的报告。还有人类在妊娠3个月内服用了其他的HMG-CoA还原酶抑制剂后出现了胎儿先天性畸形的报告。〕

2、哺乳期禁止给药。〔动物试验（大鼠）发现会向乳汁转移。〕

【儿童用药】

儿童用药的安全性尚未得到证实（没有使用经验）。

【老年用药】

一般的高龄患者都生理功能下降，如发现不良反应则应注意减量使用。（有易出现横纹肌溶解症的报告）

【药物相互作用】

匹伐他汀的主要代谢途径为经过肝脏葡萄糖苷酸转移酶（UGTs）糖酯化作用形成匹伐他汀内酯。

本制剂几乎不被肝的药物代谢酶P450（CYP）代谢（CYP2C9有很少的代谢）。

与他汀类可能产生相互作用的药物包括：HIV蛋白酶抑制剂（如洛匹那韦、达芦那韦、利托那韦）、唑类抗真菌药（如伊曲康唑、酮康唑）、大环内酯类抗感染药（如红霉素、克拉霉素、泰利霉素）、贝特类调脂药（如吉非贝特、苯扎贝特）、烟酸、奈法唑酮、环孢素、胺碘酮、地尔硫卓、夫地西酸等。

匹伐他汀与HIV蛋白酶抑制剂（如洛匹那韦、达芦那韦、利托那韦）合用时，无剂量限值。

1、合并用药禁忌（不要合并使用）

2、原则合并用药禁忌（原则上不合并使用）

肾功能检查值异常的患者，原则上是不能合并用药的，只有在临床上判断为不得不使用的情况下才可以慎重合并使用。

3、合并用药注意事项（合并用药时须注意的事项）

【药物过量】

药物过量尚无特殊治疗措施。一旦出现药物过量，应根据需要采取对症治疗及支持性治疗措施。由于大量匹伐他汀与血浆蛋白结合，血液透析不能明显加速匹伐他汀的清除。

【药理毒理】

匹伐他汀钙是通过拮抗性抑制合成胆固醇途径所必须的限速酶－HMG-CoA 还原酶，从而阻止肝脏内胆固醇的合成。其结果促进了肝脏内的LDL受体表达，使从血中到肝脏的LDL摄取增加，因此血浆总胆固醇下降。另外，由于肝脏内持续的胆固醇合成障碍，也导致了向血液中分泌的VLDL减少，从而血浆中的甘油三酯下降。

1、HMG-CoA 还原酶的抑制作用

匹伐他汀钙在利用大鼠的肝微粒体的试验中，对HMG-CoA 还原酶具有拮抗性的阻断作用，阻断作用的IC₅₀值为6.8nM（体外试验）。

2、胆固醇的合成抑制作用

匹伐他汀钙在利用人肝癌由来细胞（HepG2）的试验中，在一定浓度下对于胆固醇合成有抑制作用（体外试验）。

另外，经口给药的肝脏抑制胆固醇的合成作用是有选择性的（大鼠）。

3、降血脂作用

口服匹伐他汀钙可显著降低血浆中的总胆固醇和甘油三酯（狗 、豚鼠）。

4、抑制脂质蓄积和内膜肥厚的作用

匹伐他汀钙可以抑制载有氧化的LDL巨嗜细胞（小鼠单球由来株细胞）内胆甾醇酯的蓄积（体外试验）。另外，经口服给药对于颈动脉磨损的模型也有明显的抑制内膜肥厚的作用（兔子）。

5、作用机制

（1）LDL受体表达的促进作用

匹伐他汀钙对于HepG2细胞的LDL受体mRNA的表达起促进作用，增加LDL的结合量，摄取量，ApoB的分解量（体外试验）。另外，口服时，与用量正相关地促进LDL受体的表达（豚鼠）。

（2）VLDL分泌降低作用

口服匹伐他汀钙，可明显地降低VLDL-甘油三酯的分泌（豚鼠）。

【药代动力学】

1、国外健康成人的体内动态

（1）单次口服给药的血药浓度

国外文献资料显示，日本健康成年男子各6名空腹单次口服匹伐他汀钙2mg、4mg时，血浆中主要存在原形药物和其主要代谢产物内酯体。2mg给药后的原形药物的药代动力参数如下表所示。食物对于原形药物药代动力学的影响为：餐后单次给药和空腹单次给药相比，出现T_max延迟和C_max的下降，但餐前和餐后给药的AUC无明显差异。

（2）重复口服给药的血药浓度

国外文献资料显示，日本6名健康成年男子早餐后每日一次口服匹伐他汀钙4mg，连续7日重复给药，药代动力学参数如下表所示，重复给药引起的变动很小，T1/2 约为11小时。

另外，高龄者6名与非高龄者5名每日一次连续5天口服匹伐他汀钙2mg时，两组的药代参数无明显差异。

（3）与环孢素合并用药时的血药浓度（国外数据）

6名健康成年男子1日1次连续6天口服匹伐他汀钙2mg，第6天匹伐他汀钙给药前1小时，单次口服给药环孢素2mg/kg，血浆中浓度AUC增加到4.6倍，C_max增加到6.6倍。

（4）与贝特类药物合并用药时的血药浓度（国外数据，非日本人）

24名健康成人1日1次连续6天口服匹伐他汀钙4mg，从第8天开始与非诺贝特和吉非罗齐合并用药7天，血浆中浓度（AUC）非诺贝特增加到1.2倍，吉非罗齐增加到1.4倍。

2、国内健康成人的体内动态

（1）单次口服给药的血药浓度

中国健康成人的药代动力学研究显示，本品1mg、2mg、4mg单次空腹口服后（n=10）吸收迅速，吸收程度随剂量增加而成比例增加（在1～4mg剂量范围内符合线性药代动力学特征）。

餐后单次给药和空腹单次给药相比（n=10），出现T_max延迟和C_max下降，但空腹和餐后给药的AUC无明显差异。

与日本人药代动力学参数相比，本品的T_max和C_max无明显差异，AUC较高。食物对药代动力学的影响与国外（日本）文献报道一致。

（2）重复口服给药的血药浓度

中国健康成人的药代动力学研究显示，本品2mg一日一次早餐后服用（n=10），连续7天，药代动力学无明显改变，未见药物蓄积现象。

3、肝功能障碍者的体内动态（国外资料）

（1）肝硬化患者（非日本人数据）

肝硬化患者12名和健康成人6名单次口服匹伐他汀钙2mg时，血浆中浓度与健康成人相比，Child-Pugh grade A 患者的C_max为健康成人的1.3倍，AUC为1.6倍，Child-Pugh grade B患者的C_max为健康成人的2.7倍，AUC为3.9倍。

（2）脂肪肝

肝功能障碍者（脂肪肝）6名与肝功能正常者6名1日1次连续7天口服匹伐他汀钙2mg，对药物动态的影响很小。

4、尿中排泄（国外数据）

健康成年男性各6名分别单次口服匹伐他汀钙2mg、4mg，尿中的药物排泄率很低，原形药物不到0.6％，内酯体不到1.3％，总计不到2％。

健康成年男性6名连续7天每日一次口服匹伐他汀钙4mg，尿中原形药物和内酯体的排泄率从第1次给药到第7天给药没有增加，并随着停止给药而迅速减少。

5、代谢

匹伐他汀钙在体内通过环化为内酯体，侧链的β氧化，喹啉环的羟基化和葡萄糖醛酸或氨基乙磺酸内聚化等方法进行代谢，主要通过粪便排泄（大鼠，狗）。

在人体内，发现血中有原形药物和其主要代谢产物内酯体，其他代谢产物如丙酸的衍生物，8-羟基化体只发现极少量的存在。同样尿中也只发现极少量的原形药物，内酯体、脱氢内酯体、8-羟基化体和它们的内聚体。

6、药物代谢酶

匹伐他汀钙在采用人肝微粒体的代谢试验中，只有很少被代谢，主要由CYP2C9产生8位羟基体（体外试验）。

在对于CYPF分子种类的模型基质的抑制试验中，CYP2C9的基质甲苯磺丁脲，CYP3A4的基质睾酮的代谢没有影响（体外试验）。

7、血浆蛋白结合率

匹伐他汀钙血浆蛋白结合率很高，在人血浆及4％人血清白蛋白中的结合率为99.5～99.6%，在0.06%人α₁ 酸性糖蛋白中的结合率为94.3％～94.9％（体外试验）。

【贮藏】

遮光，密封保存。

【包装】

双铝泡罩包装，每盒7片。

【有效期】

24个月

【执行标准】

YBH13162008

【批准文号】

1mg：国药准字H20080736     2mg：国药准字H20080737

【生产企业】

企业名称：华润双鹤药业股份有限公司

生产地址：北京市朝阳区双桥东路2号

邮政编码：100121

联系电话：010-85399188

传真号码：010-85390635

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